해당 연구는 ‘유전성 TTR-FAP 환자 치료에 있어 타파미디스의 안전성 및 효능: 최대 6년간의 임상 결과’라는 제목으로 아밀로이드지(Amyloid: The Journal of Protein Folding Disorders) 9월호에 게재됐다. 이번 분석에는 TTR-FAP를 야기하는 가장 흔한 V30M 돌연변이 유전자를 보유한 환자와 다른 돌연변이 유전자를 보유한 환자(non-V30M)가 모두 포함됐으며, 세부적으로 ▲주요 임상연구(pivotal study) 시작점부터 빈다켈®로 치료한 V30M 돌연변이 유전자 보유 환자 ▲주요 임상연구(pivotal study)가 진행된 18개월 동안 위약 치료를 받은 뒤, 오픈라벨 후속 임상연구부터 빈다켈® 치료를 시작한 V30M 돌연변이 유전자 보유 환자 ▲12개월 간 다른 임상연구에서 치료를 받은 후 오픈라벨 후속 임상연구에 참여한 다른 돌연변이 유전자 보유 환자(non-V30M)를 대상군으로 분석했다.

TTR-FAP는 돌연변이 트랜스티레틴(TTR) 유전자에 의해 발생하는 희귀신경퇴행성질환으로, 지속적으로 진행하여 죽음을 초래하는 신경병증이다. 전세계적으로 약 1만 명 이상의 환자가 있는 것으로 확인되며, 실제 유병률은 이보다 높을 것으로 추정되고 있다. TTR-FAP 환자들은 질환이 지속적으로 진행됨에 따라 상당한 고통을 겪으며 삶의 질이 크게 저하되고, 치료하지 않을 경우, 발병 후 평균 10년 이내에 사망하게 된다.

연구의 책임자인 아르헨티나 라울 카레아 신경학연구소팀의 파비오 바로소(Fabio Barroso)박사는 “이번 연구는 평생 동안 부담을 안고 가는 TTR-FAP 질환에서 빈다켈®의 지속적인 개선 효과와 장기간에 걸친 우수한 내약성을 확인해주었다는 점에서 높은 의의가 있다”며 “치료가 어려운 TTR-FAP 질환으로 고통 받는 환자와 가족들에게 희망을 주는 결과”라고 평가했다.

TTR-FAP를 야기하는 돌연변이 트랜스티레틴(TTR) 유전자는 불안정한 트랜스티레틴(TTR) 단백질을 생성한다. 변형된 단백질은 신경계 및 다른 신체부위에 독성물질인 아밀로이드원섬유를 축적시켜 각 기관이 정상적으로 기능할 수 없도록 만든다. 빈다켈®은 트랜스티레틴(TTR) 단백질을 안정화시켜, 비정상적인 단백질 형성 속도를 지연시키거나 형성되지 않도록 작용해 아밀로이드 축적을 막는다. 현재 TTR-FAP 초기 증상을 보이는 성인환자들의 신경퇴행 및 신경계 손상을 억제를 위해 세계 40개국의 승인을 받았다.

이번 분석은 빈다켈®을 포함한 22건의 광범위한 임상연구의 일환으로 실시되었다. 화이자는 각국의 트랜스티레틴 아밀로이드증 환자가 등록돼 있는 최대 규모의 치료 데이터베이스인 ‘트랜스티레틴 아밀로이드증 치료결과 조사(THAOS, Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: www.thaos.net)’를 단독으로 후원하고 있다. 또한 의료인들에게 트랜스티레틴 아밀로이드증에 대한 인식을 제고하고 환자와 가족, 의사 간의 원활한 커뮤니케이션을 독려하기 위해 앞장서고 있다.  

화이자 이노베이티브헬스 사업부문의 희귀질환 의학부를 총괄하는 케빈 윌리엄스(Kevin W. Williams)는 “TTR-FAP 치료제에 대한 분석 중 과거 연구결과를 바탕으로 한 최장기간의 전향적 연구인 이번 분석을 통해 빈다켈® 초기 치료가 장기간에 걸쳐 TTR-FAP 질환의 진행을 지연시킬 가능성이 있음을 확인할 수 있었다”라고 밝히며, “TTR-FAP와 같이 치료 옵션이 제한된 극희귀질환 영역에서 치료 가능성에 대한 평가는 매우 중요한 일이다. 화이자 희귀질환사업부는 TTR-FAP 환자에서 빈다켈의 장기적 안전성과 효능을 확인하게 돼 매우 고무적으로 생각한다”고 덧붙였다. 

빈다켈®에 대한 장기 임상연구 (Long-Term Tafamidis Analysis)

학술지 ‘아밀로이드’에 게재된 이번 연구결과는 과거 임상시험에 참여한 TTR-FAP 환자 93명을 대상으로 빈다켈®의 효과와 안전성을 평가하고 있는 장기간, 오픈라벨, 후속 임상연구 결과를 중간분석한 것이다. TTR-FAP는 돌연변이에 따라 질병의 증상과 중증도가 달라질 수 있어, 이번 연구에는 V30M 돌연변이를 보유한 환자가 75명, V30M이 아닌 다른 돌연변이(non-V30M)를 보유한 환자가 18명 참여했다.

V30M 돌연변이 보유 환자군 중 38명은 과거 무작위, 이중맹검, 위약대조 3상 주요 임상연구(pivotal study)에서 첫째 날부터 시작하여 빈다켈®를 18개월 동안 투여한 다음 12개월 동안의 오픈라벨 연장 임상을 통해 투약을 지속했다. 다른 환자 37명은 18개월 동안의 임상시험에서 위약을 복용한 다음 12개월 연장 임상 시작 시점부터 빈다켈®로 전환했다. 이들 두 환자군은 12개월 간의 연장 임상을 마치고 현재 장기적 임상연구를 진행하고 있다.

분석 결과, 임상시험 시작 후 66개월 시점에, 주요 임상연구(pivotal study)부터 빈다켈®을 복용한 환자는 하지의 신경병증 장애 점수(NIS-LL, Neuropathy Impairment Score-Lower Limb), 근육의 약화를 평가하는 NIS-LL 하위 평가변수 및 총 삶의 질 개선 지표(TQOL, Total Quality-of-Life Score) 등 세 가지 평가지표에서 처음부터 위약을 복용한 환자에 비해 질환의 진행 속도가 수치적으로 낮게 나타났다. 또한 이들은 위약으로 치료를 시작한 환자군 대비 보행시 보조가 필요 없는 단계에서 지팡이나 휠체어가 필요한 단계로 이행되는 비율이 적게 나타나는 등 질환이 진행될 가능성이 낮았다.        

또한 이번 분석에서 빈다켈®로 치료를 시작한 환자군은 위약으로 치료를 시작한 환자군 대비 시간이 지날수록 NIS-LL, NIS-LL 하위평가변수, TQOL 변수에서 긍정적인 결과를 보여주었다. 위약을 사용한 후 오픈라벨 후속 임상시험 기간 동안 빈다켈®로 치료제를 전환한 환자들은 수치적으로 질병 진행이 덜 한 것으로 나타났으며, 그 속도는 처음부터 빈다켈®를 복용한 환자와 비슷한 것으로 나타났다.

V30M이 아닌 다른 돌연변이 유전자를 보유한 환자(non-V30M) 중 과거 다른 12개월 오픈라벨 임상시험에 참여한 일부 환자에게서는 NIS-LL 및 다른 평가변수가 악화된 것으로 관찰되었다. 이 연구는 V30M이 아닌 다른 돌연변이 유전자(non-V30M)를 보유한 환자에 대한 대조군 및 통제군이 없어 임상결과를 해석하기가 어려웠으며, 이점이 이번 분석의 한계로 지적됐다.  

이번 분석 대상에 포함된 93명의 환자 전원은 빈다켈®에 대해 대체로 우수한 내약성을 보였으며, 예상치 못한 중대한 이상반응은 확인되지 않았다. 가장 흔하게 발생한 이상반응(≥10%)은 요로감염(16.1%), 쓰러짐(12.9%), 열화상(11.8%), 감기(10.8%), 두통(9.7%), 상기도 감염(9.7%) 등이었다. 가장 흔하게 발생한 중대한 이상반응(≥2%)은 심부전(3.2%), 흉통(3.2%), 패혈증(2.2.%), 요로감염(2.2.%), 일과성 허혈성 발작(2.2.%) 등이었다. 임상시험 도중이나 완료 후 또는 투약 중단 후 8명의 환자가 사망했지만 치료와 관련한 사망은 없었다.