[왓처데일리]식품의약품안전처(처장 이의경)는 인보사케이주* 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인되었고, 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위로 밝혀짐에 따라, 5월 28일자로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고, 코오롱생명과학을 형사고발한다고 밝혔습니다.
   * 중간정도 증상의 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 유전자치료제로, 주성분은 1액(동종유래 연골세포)과 2액(TGF-β1 유전자삽입 동종유래 연골세포)으로 구성
 ○ 그간 식약처는 허가 당시 제출한 자료의 진위 여부 등을 확인하기 위해 코오롱생명과학에 2액이 신장세포로 바뀐 경위와 이유를 입증할 수 있는 일체의 자료 제출(∼‘19.5.14)을 요구하였고,
  - 식약처 자체 시험검사(‘19.4.9∼5.26), 코오롱생명과학 현장조사(‘19.5.2, 5.8, 5.10), 미국 현지실사(‘19.5.20∼24) 등 추가 검증을 실시하였습니다.
□ 조사 및 검토결과, 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인되었으며,
  - 코오롱생명과학은 ▲ 허가 당시 허위자료를 제출했고 ▲ 허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았으며 ▲ 신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해서도 과학적인 근거를 제시하지 못하였습니다.
□ 구체적인 조사 및 검토 결과는 다음과 같습니다.

(1) 인보사케이주 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됨
 ○ 식약처가 인보사케이주 2액의 최초세포(Master Cell Bank), 제조용세포(Working Cell Bank) 등에 대해 유전학적 계통검사(STR)*를 실시한 결과, 2액은 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포임이 확인되었습니다.
     * (제조용세포 등) ’19.4.9∼4.15 (최초세포) ’19.5.2∼5.9

(2) 허가 당시 코오롱생명과학은 허위자료를 제출함
 ○ 코오롱생명과학 국내 연구소 현장조사 결과, 허가 당시 제출한 자료 중 ‘2액이 연골세포임을 증명하는 자료’를 허위로 작성하여 제출한 사실이 확인되었습니다.
     * 2액이 1액과 같은 연골세포임을 증명하려면 ‘1액(연골세포)’과 ‘2액’의 단백질 발현양상을 비교·분석해야 하는데, ‘1액과 2액의 혼합액’과 ‘2액’을 비교한 것으로 확인
 ○ 또한, 식약처가 2액의 최초세포를 분석한 결과, 신장세포에서만  발견되는 특이 유전자(gag․pol)가 검출되었습니다.
    - 이는 코오롱생명과학이 허가 당시 신장세포가 아니라는 증거로 제출한 자료가 허위였다는 것을 의미합니다.
     * 코오롱생명과학의 재현시험에서도 특이 유전자(gag․pol) 검출 확인(’19.5.17)

(3) 허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않음
 ○ 미국 코오롱티슈진(인보사케이주 개발사) 현지실사 결과, 코오롱생명과학은 허가 전에 2액 세포에 삽입된 TGF-β1* 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 관련자료를 식약처에 제출하지 않았습니다.
     * 연골세포의 성장을 촉진하기 위해 2액 세포에 도입한 유전자
   - 유전자치료제에서 세포에 삽입되는 유전자의 개수와 위치는   의약품의 품질과 일관성 차원에서 중요한 정보이므로, 허가 과정에서 반드시 고려되어야 하는 요소 중 하나입니다.

(4) ‘17년에 이미 2액이 신장세포임을 확인했다고 공시함
 ○ 코오롱생명과학은 코오롱티슈진의 미국 임상용 제품의 위탁생산업체의 검사(‘17.3.13)를 통해 2액이 신장세포임을 확인하였다고 공시(’19.5.3)하였고,
   - 코오롱생명과학은 이러한 검사결과를 코오롱티슈진으로부터 e-메일(‘17.7.13)로 받은 것으로 보아, 당시 이 사실을 알고 있었다고 판단됩니다.

(5) 신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해 과학적 근거를 제시하지 못함
 ○ 코오롱생명과학은 2액의 DNA 지문분석결과, 단백질 발현 분석결과 등 허가 당시 2액을 연골세포로 판단했던 이유를 설명할 수 있는 자료를 제출하지 못했으며, 2액이 신장세포로 바뀐 경위에 대해서도 과학적인 설명을 하지 못하였습니다.

□ 식약처는 이러한 사실 등을 종합해 볼 때 인보사케이주 허가를 위해 제출한 서류에 중대한 하자가 있으므로, 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고 코오롱생명과학을 형사고발하기로 하였습니다.
<< 환자안전 대책 >>
□ 식약처는 ▲ 세포사멸시험(‘19.4.11∼5.26)을 통해 44일 후 세포가 더 이상 생존하지 않음을 확인되었다는 점 ▲ 임상시험 대상자에 대한 장기추적 관찰 결과 약물과 관련된 중대한 부작용이 없었다는 점 ▲ 전문가 자문(’19.4.9~4.11) 결과 등을 종합해 볼 때 현재까지 인보사케이주의 안전성에 큰 우려는 없는 것으로 판단하고 있습니다.
□ 다만, 2액이 연골세포가 아니라 신장세포로 확인됨에 따라 만약의 경우 발생할 수 있는 부작용에 대비하기 위해 식약처는 전체 투여환자(438개 병·의원 3,707건 투여)에 대한 특별관리와 15년간 장기 추적조사를 추진하고 있습니다.
 ○ 우선, 코오롱생명과학으로 하여금 모든 투여환자에 대해 병·의원을 방문하여 문진을 실시하게 하고, 혈액 및 관절강에서의 유전자 검사 등을 통해 이상반응이 나타나는지를 조사하도록 하였습니다.
 ○ 또한, 식약처(한국의약품안전관리원)는 ‘약물역학 웹기반 조사시스템’에 등록된 투여환자를 대상으로 관련 기관과 연계하여 투여환자의 병력, 이상사례 등을 조사·분석할 계획입니다.
    - 현재 투여환자의 등록 절차를 조기에 마무리하기 위해 병·의원을 직접 방문(처방상위 20개 병원)하여 협조를 요청하고, 전화(438개 전체 병원) 등을 통해 등록을 독려하고 있습니다.
    * 환자등록 현황(‘19.5.27. 현재) : 245개 의료기관 1,040명 등록
<< 재발방지 및 제도개선 대책 >>
□ 식약처는 이번사건을 계기로 회사가 제출한 자료의 신뢰성 확보를 위하여 연구개발 단계부터 허가, 생산 및 사용에 이르는 전주기 안전관리체계를 강화하고, 유전자치료제등 첨단바이오의약품에 대한 허가·심사 역량을 키우겠다고 밝혔습니다.
 ○ (전주기 안전관리 체계 구축) 연구개발단계(세포의 기원, 개발경위 및 연구용세포은행 등)부터 관리를 강화하기 위해 ‘인체세포 등 관리업’을 신설하여 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 단계별로 안전 및 품질관리기준을 마련할 계획입니다.
   - 허가 신청 시 연구개발에 오랜 기간이 소요되는 신약은 개발 초기 단계에 실시된 시험자료에 재검증이 필요한 경우 최신의 시험법으로 다시 시험하여 제출하도록 하고, 중요한 검증요소의 경우 식약처가 직접 시험하여 확인할 계획입니다.
    또한, 세포의 혼입 가능성이 있는 경우에는 연구개발과 제조 등에 사용된 세포에 대한 유전학적 계통검사 결과를 제출하도록 할 예정입니다.
   - 생산단계에서는 첨단바이오의약품의 특성을 반영한 제조·품질관리기준 마련과 함께 점검을 강화하고, 유전학적 계통검사 실시 및 결과 보관을 의무화할 예정입니다.
   - 사용단계에서는 첨단바이오의약품의 판매·투여내역 및 이상사례 등록 등 장기추적조사를 의무화할 방침입니다.
 ○ (허가·심사 역량강화) 첨단기술 분야에 대한 심사 전담인력을 확충하고 심사 전문성을 강화할 계획입니다.
   - 최초개발 신약, 첨단기술 등 보다 전문적 심사가 필요한 경우 품목별 특별심사팀*을 구성·운영하고, 내부 교차검토와 함께 외부 기술자문을 실시하는 등 심층적 심사를 실시하겠습니다.
     * 품질, 시험법, 독성, 약리, 임상, 통계 등 분야별 심사경력 풍부한 내부 전문가로 구성
□ 식약처는 이번 인보사케이주 허가 취소 사건을 엄중하게 받아들이고 있으며, 이번 사건을 계기로 앞으로 보다 안전하고 우수한 의약품이 개발·공급될 수 있도록 환자 중심의 안전관리체계를 강화하겠다고 밝혔습니다.

[출처:식약처]